Vốn là một người hay uống rượu, hút xì gà vô tội vạ và đánh bài thâu đêm suốt sáng, sức khỏe của Tổng thống Harding đã định sẵn là không tốt. Thói quen sinh hoạt đảo lộn ngày đêm, nạp nhiều chất độc hại, thời gian nghỉ ngơi lại ít khiến ông rất dễ trở thành nạn nhân của bệnh tim.
Mùa hè năm 1923, cũng như bao người khác, Tổng thống Warren G. Harding và Đệ nhất phu nhân Florence Harding quyết định đi thăm thú đó đây cho vơi bớt cơn nóng. Cùng với đoàn tháp tùng, họ thực hiện chuyến công du khắp nước Mỹ với tên gọi “Voyage of Understanding” và dừng chân ở nhiều nơi như Vancouver, Alaska và bang Washington. Có lẽ lúc tràn ngập hứng khởi lên đường, Tổng thống không ngờ rằng chuyến đi này sẽ là lưỡi dao đoạt mạng ông, đồng thời khiến bà Florence gánh chịu tiếng xấu muôn đời.
Ngay từ đầu chuyến đi, Harding đã tỏ ra bất ổn. Ngày 26/7, ông muốn chơi golf cho khuây khỏa, song lại mệt nhọc đến nỗi chỉ đánh vài lần đã thở hồng hộc. Sang hôm sau, ông lọ mọ mãi mới thốt lên được bài phát biểu đã chuẩn bị từ trước, nhưng lại đọc nhầm Alaska là “Nebraska”, thậm chí còn loạng choạng suýt ngã và phải bám vào bục để giữ thăng bằng. Ngay tối hôm đó, ông phát bệnh nằm li bì. Các bác sĩ chỉ kết luận là do Tổng thống ăn phải hải sản không đảm bảo khiến cơ thể bị dị ứng.
Ngày 2/8/1923, dư luận nước Mỹ nhốn nháo vì tin Tổng thống 57 tuổi qua đời trong khách sạn Palace ở San Francisco. Nguyên nhân cái chết được xác định là đột quỵ, thể theo ý nguyện của Đệ nhất phu nhân, họ đã tiến hành ướp xác Harding chỉ trong 1 tiếng sau khi ông tử vong. Bà Florence cũng kiên quyết từ chối cho phép đội ngũ pháp y khám nghiệm thi thể của Tổng thống. Đáng ngờ hơn, sau khi chồng mất, bà bị phát hiện lặng lẽ thu dọn hồ sơ, giấy tờ của ông, sắp xếp ngay ngắn rồi hủy đi rất nhiều văn kiện trong đó. Đến giây phút cuối cùng trong tang lễ, bà tâm sự với người bạn Evalyn McLean: “Giờ thì mọi thứ đã kết thúc. Tôi bắt đầu nghĩ đây là kết cục tốt nhất rồi”.
Tuy nhiên, công chúng chuyển sang nghi ngờ bà Florence có liên can đến cái chết của Tổng thống. Tối ngày 2/8/1923, Harding bị khó tiêu và viêm phổi, không tự mình đi về phòng được. Đệ nhất phu nhân lập tức bước đến dìu chồng, đến khi bà đi khỏi, một nữ y tá mở cửa bước vào thì thấy Tổng thống co giật, ít lâu sau liền tử vong. Bác sĩ Charles Sawyer, người được cả hai vợ chồng Tổng thống tin tưởng, được cho là cũng có mặt ở đó. Một năm sau khi Harding qua đời, bác sĩ Sawyer cũng mất mạng theo cách tương tự sau khi gặp gỡ bà Florence.
Năm 1930, cựu đặc vụ F.B.I. Gaston Means đã cho xuất bản một quyển sách, trong đó cáo buộc bà Florence bày mưu ám sát chồng. Vài ngày trước khi chết, sức khỏe của Tổng thống suy yếu rõ rệt không phải vì ngộ độc thực phẩm, mà là do vợ ở sau lưng giở trò. Không giống như các Đệ nhất phu nhân đương thời khác, bà Florence cực kỳ lưu ý đến chiếc ghế Tổng thống của Harding. Thậm chí, bà từng thẳng thắn phát biểu trước báo giới: “Tôi chỉ có một mối quan tâm thực sự, chính là chồng tôi”.
Means cho rằng chính sự lưu tâm đến gần như ám ảnh của bà Florence với vị thế của Tổng thống đã khiến bà nảy sinh ý định táo tợn - giết chồng để bảo toàn danh tiếng cho ông. Uy tín của Harding đã bị đả kích bởi nhiều vụ bê bối như có con riêng, án hối lộ Teapot Dome và vô số các mâu thuẫn khác trong nội bộ chính quyền dưới thời ông. Trước nguy cơ tứ phía, bà Florence luôn lo sợ danh tiếng của ông giảm sút, bèn nghĩ quẩn làm liều.
Dù tác giả viết nên quyển sách đã đứng ra tố cáo lời nói của Means hoàn toàn vô căn cứ, song không giúp được gì, bởi hạt giống nghi ngờ đã nảy mầm trong lòng công chúng. Từ lâu về trước, người dân đã tin rằng cái chết đột ngột của Tổng thống Harding có điểm đáng ngờ, lập luận trong sách của Means chỉ là một chút dầu châm thêm vào ngọn lửa hừng hực ấy. Nhưng dù có muốn biện minh cho mình, bà Florence cũng không có cơ hội đó. Bà qua đời vào năm 1924, một năm sau khi chồng giã biệt cõi đời.
Theo Thư viện về các Đệ nhất phu nhân nước Mỹ, lý do bà Florence không muốn khám nghiệm tử thi có lẽ là vì bảo vệ cho bác sĩ cá nhân của chồng. Bác sĩ Sawyer đã cho Tổng thống dùng một lượng chất k.ích thích khiến ông bộc phát cơn đau tim hôm 2/8. Thay vì đổ trách nhiệm lên người bác sĩ để rồi cả hai cùng bị nghi ngờ mưu sát, Đệ nhất phu nhân quyết định khép lại mọi chuyện ở đây.
Tuy nhiên, nếu đó thực sự là mục đích của bà Florence thì bà thực sự đã thất bại. Bác sĩ Ray Lyman Wilbur cũng có mặt trong đêm Tổng thống gặp nạn, sau này, ông viết trong hồi ký: “Chúng tôi bị buộc tội bỏ đói Tổng thống đến chết, rồi lại bị tố ép ông ấy ăn đến chết, thậm chí đầu độc trong thời gian dài, bắt ông ấy dùng thuốc quá liều, lời lẽ nào họ cũng nói được. Bác sĩ bên cạnh Tổng thống lúc thì bị mắng ngu xuẩn, bất tài, khi lại bị mỉa là gian trá, âm hiểm, làm gì cũng bị chỉ trích”. Dù không được khám nghiệm tử thi của Tổng thống, song các bác sĩ ngày nay vẫn tin rằng ông qua đời do đau tim.