Để có một vai diễn trong các siêu phẩm siêu nhân là một việc vô cùng khó khăn, kể cả các vai phản diện. Mới đây, vị trí kẻ phản diện đối đầu trực tiếp với chàng Nhện đã thuộc về Jake Gyllenhaal. Jake Gyllenhaal sau nhiều lần đã “hụt duyên” với dòng phim siêu anh hùng trong sự nghiệp diễn xuất của mình cuối cùng đã được dịp được thể hiện tài năng. Trong khi Tobey Maguire đang cố gắng chạy đua cho một vai diễn nào đó trong Spiderman 2 hoặc bất kỳ phần nào liên quan thì lại không may mắn như Jake. Quay lại với Jake, ngôi sao của Donnie Darko và Nightcrawler, anh cũng từng suýt lọt được vào mắt xanh của nhà DC để khoác lên mình bộ đồ Batman trong Batman Begins. Sau nhiều lần lỡ duyên, nhiều người tin rằng anh sẽ là một trong những ứng cử viên hàng đầu cho vai Batman trong bộ phim tới The Batman của DCEU.
Sony Pictures và Marvel Studios đang làm việc cùng dàn diễn viên của Spider-man, đặc biệt là Tom Holland để đưa ra sự thống nhất trong hợp tác khi tham gia phần kế tiếp. Mặc cho số phận của anh chàng leo tường này trở nên khá bấp bênh trong Infinity War và có lẽ là cả trong Avengers 4, nhà sản xuất vẫn tiến hành thảo luận với dàn diễn viên còn lại về những gì sẽ xuất hiện trong phim. Jake Gyllenhaal người được cast cho vai phản diện Mysterio cũng đã tham gia thảo luận với nhà sản xuất.
Tờ Hollywood Reporter đã đăng tin việc Jake Gyllenhaal được cast vào vai Mysterio, đánh dấu lần đầu tiên nam diễn viên đóng vai một nhân vật chuyển thể từ truyện tranh Marvel.
Dành cho những ai chưa biết, Mysterio là một trong những kẻ phản diện kỳ quái nhất trong các kẻ phản diện đối đầu với Spiderman. Danh tính thật của hắn là Quentin Beck, một chuyên gia trong các hiệu ứng đặc biệt và là diễn viên đóng thế, hắn đã sử dụng những kỹ năng của mình để tạo ra các ảo ảnh chân thật đến mức trông như hắn thực sự sở hữu siêu năng lực vậy. Và hắn dùng nó để phạm tội, gây ra rất nhiều rắc rối cho Spiderman.
Mysterio có thể xem như một đối thủ tầm cỡ của Người Nhện. Kẻ phản diện này có rất nhiều kinh nghiệm trong lĩnh vực thôi miên, hóa học, cơ khí, và những thứ khác. Là một diễn viên đóng thế, hắn cũng khá giỏi trong cận chiến. Một vài thiết bị của hắn đã khiến cho Spiderman vã mồ hôi, điển hình như thiết bị phá tơ nhện, những hình ảnh chiếu lập thể dùng để lừa Spiderman, khói để lẩn trốn, và một cái mặt nạ kính một chiều dùng để che giấu danh tính. Mysterio còn có một loại khí gas có thể vô hiệu hóa giác quan thứ sáu của Spiderman.
Cho đến lúc này chúng ta vẫn chưa biết tạo hình chính thức của kẻ phản diện này có sát với truyện tranh hay không. Nhưng hiện tại thì đây có vẻ là phản diện đầu tiên có khả năng khiến Spiderman suy yếu một cách đáng kể thay vì chỉ đơn thuần sử dụng nắm đấm và vũ khí để đáp trả Người Nhện như những kẻ trước đây.
Bên cạnh đó, gương mặt phản diện chính trong Spiderman: Homecoming - Vulture do Michael Keaton thủ vai cũng sẽ trở lại trong phần mới này.
Hắn đã sống sót vào cuối phim và bị bắt giam trong đoạn credit, từ chối giao danh tính thật của Spiderman cho một tên tội phạm khác tên Mac Gargan, hay còn gọi là The Scorpion.
Đó có lẽ là một đoạn nhá hàng cho Sinister Six, nhưng Kevin Feige đã nói rằng đoạn credit đó chỉ để tạo cơ hội cho nhân vật của Keaton một cơ hội chuộc lỗi cho Spiderman vì đã cứu mạng hắn và con gái hắn.
Trong phần mới này, nhà sản xuất sẽ cho Spiderman đi du lịch, có nghĩa là chúng ta sẽ được thấy Peter Parker hành động ở nơi khác ngoài New York. Nhưng khán giả vẫn sẽ tranh thủ tìm hiểu xem chuyện gì đã xảy ra với Spidey Spidey trong Avengers 4 sau những gì đã xảy ra với số phận của cậu trong Infinity War.
Sony và Marvel đã ấn định lịch chiếu của phần phim riêng thứ hai của Spiderman vào ngày 05/07/2019.