Độc đạo là một trong những dự án phim của VFC có dàn diễn viên "cực khủng", mà theo như chia sẻ của đạo diễn Trần Trọng Khôi, đây là bộ phim đầu tiên anh làm có số lượng diễn viên hùng hậu như vậy. Các tuyến nhân vật đa dạng: từ những gương mặt được yêu thích như Doãn Quốc Đam - Duy Hưng, Việt Hoa, Đỗ Duy Nam, Hà Trung; đến tuyến lực lượng công an với sự tham gia của Bảo Anh, Hà Việt Dũng, hay tuyến phản diện là những tên tuổi gạo cội - NSƯT Chí Trung, NSƯT Hoàng Hải, Vĩnh Xương, NSƯT Hồ Phong.
Trong giai đoạn đầu của Độc đạo, các tuyến nhân vật quan trọng chưa có cơ hội xuất hiện cùng lúc. Sau khi ông trùm Lê Toàn (NSƯT Hoàng Hải) qua đời, một lão đại khác là Hưng "khẹc" và phe cánh của hắn mới bắt đầu lộ diện.
Theo đoạn giới thiệu của nhà sản xuất Độc đạo, lão đại Hưng "khẹc" (NSƯT Chí Trung) chính là người anh em đã từng vào sinh ra tử cùng ông trùm Lê Toàn. Ông cũng có mối thù không đội trời chung khi Quân "già" là người đã gây ra vụ hỏa hoạn khiến ông mất vợ, bản thân thì bị bỏng một nửa bên mặt.
Trong Độc đạo, NSƯT Chí Trung lột xác hoàn toàn khi không còn là một gương mặt đậm tính hài hước như những vai diễn trước đây. Ông vào vai Hưng "khẹc" - một người thủ đoạn, vô cùng cẩn thận do từng chết hụt mấy lần. Hưng "khẹc" thích triết lý và cũng hành động theo triết lý. Từng là một trong 3 đàn em thân cận của Lê Toàn, Hưng "khẹc" sau đó tách ra làm ăn riêng và đã mâu thuẫn nặng nề với Quân "già". Tham vọng của Hưng "khẹc" là triệt tiêu đường dây của Quân "già", mở ra một đế chế mới do mình làm chủ.
Bên cạnh đó, Tân "thái tử" Độc đạo (Duy Nam) cũng được giới thiệu là con trai của Hưng "khẹc". Cậu này tính cách cũng hổ báo không kém gì Khương "liều", dự định sẽ là đối thủ nặng ký của cậu em siêu "báo". Trong khi đó, Diễm (Việt Hoa) cũng dần được xuất hiện qua những hình ảnh tay trong tay cùng cậu cả nhà Hưng "khẹc". Có vẻ như Diễm sẽ là "nương tử" của ông trùm nhỏ tuổi này.
Tuy nhiên, phân cảnh thân mật giữa Hồng (Doãn Quốc Đam) và Diễm lại khiến khán giả đặc biệt quan tâm hơn cả. Phải chăng giữa hai nhân vật đóng vai trò quan trọng ở hai chiến tuyến Độc đạo sẽ có mối quan hệ đặc biệt nào đó?
