Khiết Đan (diễn viên Dương Cẩm Lynh) là một ca sĩ nổi tiếng, cô yêu và có một đứa con bí mật với vị đại gia vốn đa có gia đình tên là Nguyễn (ca sĩ Nguyễn Phi Hùng). Thế nhưng anh đột nhiên mất tích vào ngày chính thức ly dị vợ khiến cho Khiết Đan vô cùng lo lắng. Thông tin này được Thu (Tina Tình) thông báo với cô rằng Nguyễn đã chết. Thu hẹn gặp Khiết Đan tại nhà để chia gia tài và viếng chồng mình lần cuối. Cũng chính nơi đây, Khiết Đan vô tình phát hiện ra một bí mật vô cùng kinh hoàng.
Cô và nhóm bạn của mình, gồm một vệ sĩ (nghệ sĩ hài Thu Trang), một người giúp việc (ca sĩ Khởi My), một tài xế (nghệ sĩ hài Tấn Beo) và một chuyên viên trang điểm (NSƯT Hoài Linh) liên tục rơi vào những tình huống khá nguy hiểm. Cùng lúc đó, con trai của Khiết Đan đột nhiên mất tích…
Lấy cảm hứng từ tiểu thuyết Mặt nạ của nữ ca sĩ Tina Tình, đạo diễn Đỗ Thành An cùng tác giả Phạm Việt Anh Khoa và Tina Tình đã dành gần một năm rưỡi với rất nhiều phiên bản để hoàn chỉnh kịch bản điện ảnh cuối cùng cho Mặt nạ máu.
Ngoài ra, trong buổi họp báo, đoàn làm phim cũng tiết lộ khá nhiều chi tiết thú vị như NSƯT Hoài Linh sẽ đảm nhiệm ba vai với ba sắc thái hoàn toàn trái ngược nhau thay vì chỉ là đảm nhận tuyến hài như các tác phẩm trước. Vai Cát Lơ của Thu Trang sẽ là nhân vật gây cười, giúp khán giả thư giãn giữa mạch phim gây cấn của Mặt nạ máu.